Området rundt Desenzano har sannsynligvis være befolket siden bronsealderen. Arkeologiske utgravninger har vist at romerne hadde et viktig handelssenter her. En romersk villa – et rikt kjøpmannshjem fra omkring 300-tallet – kom for dagen i forbindelse med veiarbeider i 1920. Det er mulig at kjøpmannens navn, Desentius, er opphav til bynavnet.
I likhet med omkringliggende områder ble Desenzano offer for invasjonene fra nord etter Romerrikets fall. I tur og orden ble de underlagt langobardene og venetianerne. I havneområdet finner man ennå spor etter de venetianske dogenes omfattende kornhandel.
Den vedvarende konflikten mellom Frankrike og Østerrike på 1700- og 1800-tallet rammet Desenzano og omland hardt. Det beryktede slaget ved Solferino (se under: Torre Monumentale di San Martino delle Battaglia) fant sted like sør for byen.