Malcesine har vært befolket i alle fall tilbake til etruskernes tid rundt 500 f.Kr. Arkeologene har funnet graver med terrakottagjenstander og bronsemynter fra 3. og 4. århundre. Beliggenheten har gjort denne lille odden strategisk interessant gjennom tidene, noe det ruvende slottet vitner om. Byen er bygget rundt slottet.
De første festningsverkene ble anlagt av langobardene, som etter Romerrikets fall kom nordfra og underla seg hele Nord-Italia mot slutten av 500-tallet. På 800-tallet fortsatte frankerne anleggsvirksomheten.
Etter å ha vært underlagt biskopene i Verona en periode, ble Malcesine i 1154 en autonom bystat med rett til å fremstille egen mynt og lage egne lover. Senere kom byen inn under Della Scala-familiens herredømme, og slottet fikk sin nåværende utforming.
I neste omgang ble Malcesine innlemmet i Republikken Venezia og sete for Capitano del Lago, distriktets høyeste myndighet. Deretter ble området en del av Kongedømmet Lombardia-Venetia. Etter den tredje uavhengighetkrigen i 1866 ble Malcesine omsider tilknyttet Kongedømmet Italia.